Synthèse et catalyse asymétriques - Auxiliaires et ligands chiraux

Le drame déclenché, dans les années 60, par l'administration de Thalidomide racémique (Figure 1.2) aux femmes enceintes est un exemple probant de l'activité pharmacologique liée à la chiralité. En effet, si l'énantiomère (R) possède bien des propriétés analgésiques intéressantes, seul l'énantiomère (S) provoque les morts foetales et les malformations congénitales qui ont conduit aux graves problèmes que l'on sait.

Depuis cette période, les exigences de mise sur le marché de nouveaux médicaments de synthèse sont devenues beaucoup plus strictes: l'activité de chacun des énantiomères d'une nouvelle molécule chirale doit être soigneusement évaluée et la commercialisation éventuelle d'un racémate n'est autorisée que s'il présente une activité analogue à celle de la molécule énantiomériquement pure, sans effet secondaire. La différence d'activité biologique liée à la configuration absolue d'une molécule est illustrée par le cas de la (-)-physostigmine, inhibiteur de l'acétylcholinestérase du cortex (Figure 1.3): l'isomère naturel est 700 fois plus puissant in vitro que son antipode obtenu par dédoublement du racémate de synthèse [BOl].

a) le dédoublement soit spontané (c'est ainsi que Pasteur a dédoublé les acides tartriques), soit à l'aide d'un réactif énantiomériquement pur; dans ce der­ nier cas, il se forme deux diastéréoisomères dont les propriétés sont suffisamment différentes pour qu'ils puissent être aisément séparés par des méthodes conventionnelles telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie : l'un d'eux, qui est purifié, est le précurseur de l'énantiomère désiré tandis que l'autre doit pouvoir être recyclé ou utilisé par ailleurs.

Par voie chimique, cette dernière opération peut être réalisée grâce à l'utilisation d'auxiliaires ou de ligands chiraux, soit par introduction de groupements chiraux G* labiles sur le substrat à transformer, soit par emploi de réactifs porteurs de substituants ou de ligands chiraux qui ne sont pas transférés sur le substrat, ou encore par utilisation de catalyseurs porteurs de ligands chiraux. Ces trois méthodes connaissent actuellement un développement remarquable. Leurs impératifs sont : des réactions hautement sélectives (régio-, stéréoet énantiosé­ Iectivités 90 %) et une mise en oeuvre facile, notamment au niveau de la purification des énantiomères ou de leurs précurseurs. C'est pourquoi, dans certains cas, des méthodes un peu moins sélectives, nécessitant des températures proches de l'ambiante et des réactifs faciles d'accès, qui sont suivies d'une purification simple à effectuer, sont parfois préconisées.