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Hépatite C |
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Publié par :
EDP Sciences
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Le virus de l'hépatite C a été identifié par l'équipe de Michael Houghton en 1989. 2004 marque donc le quinzième anniversaire de cette découverte majeure pour la virologie et l'hépatologie. De nombreux progrès ont été accomplis en 15 ans. Une proportion importante des 500 000 malades français a été identifiée. Beaucoup de ces malades ont pu être pris en charge, traités et, pour une part non négligeable, guéris. La France, grâce aux actives campagnes de dépistage menées par la Direction Générale de la Santé, est en tête pour le nombre de malades identifiés et traités. Pour optimiser la prise en charge de l'infection, un Comité Stratégique associé au Programme National Hépatites Virales vient d'être mis en place par le Ministère. Une recherche active est menée en parallèle : l'Inserm lance une action incitative et soutient des groupes de recherche établis et émergents - de nouvelles structures s'organisent à l'Agence Nationale de Recherches sur le Sida (ANRS), qui permettront de financer et d'animer la recherche clinique et fondamentale - l'Europe met en place un réseau d'excellence coordonné par l'Inserm et consacré à la résistance des virus des hépatites aux traitements antiviraux. Le quinzième anniversaire de l'identification du virus de l'hépatite C offrait une occasion idéale pour la publication d'un ouvrage de référence sur l'hépatite C. Ce livre fait le point des connaissances après 15 ans, alors que les traitements actuels semblent avoir atteint le maximum de ce qu'ils pouvaient offrir et que de nouvelles approches thérapeutiques voient le jour. Souhaitons que les 15 prochaines années soient celles de l'éradication définitive du virus.
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eaumuhD
Hépatite C
Jean-Michel Pawlotsky
Daniel Dhumeaux
75014 PARIS
ISBN : 2-84254-096-4
Jean-Michel PAWLOTSKY
Daniel DHUMEAUX
Liste des auteurs
Sofia Abecassis, Service de Médecine Interne, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière,
75651 Paris Cedex 13, France
sofia.abecassis@free.fr
Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-
Leclerc, 92110 Clichy Cedex, France
Paris-Sud, Hôpital de Bicêtre, 94275 Le Kremlin-Bicêtre Cedex, France
pbedossa@teaser.fr
ybenhamou@teaser.fr
Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-
Leclerc, 92110 Clichy Cedex, France
avenue Magellan, 33604 Pessac Cedex, France
laurent.castera@chu-bordeaux.fr
Olivier Chosidow, Service de Médecine Interne, Groupe Hospitalier Pitié-
Salpêtrière, 75651 Paris Cedex 13, France
Pascal Cohen, Service de Médecine Interne, Hôpital Cochin, Université Paris V,
75679 Paris Cedex 14 et UPRES 3409, Hôpital Avicenne, Université Paris-Nord,
93009 Bobigny Cedex, France
pascal.cohen@cch.ap-hop-paris.fr
Aymery Constant, Laboratoire de Psychologie de la Santé EA 3662, Université
Victor-Segalen Bordeaux-2, 33076 Bordeaux Cedex, France et Inserm U.394, rue
Camille-Saint-Saens, 33077 Bordeaux Cedex, France
avenue Magellan, 33604 Pessac Cedex, France
patrice.couzigou@chu-bordeaux.fr
Bernard Cribier, Clinique Dermatologique, Hôpitaux Universitaires, 67091
Strasbourg Cedex, France
Liste des auteurs
Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
daniel.dhumeaux@hmn.ap-hop-paris.fr
Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12, France
laetitia.fartoux@sat.ap-hop-paris.fr
Lomme Cedex, France
filoche.bernard@ghicl.net
Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
75679 Paris Cedex 14 et UPRES 3409, Hôpital Avicenne, Université Paris-Nord,
93009 Bobigny Cedex, France
Chantal Henry, Service de Psychiatrie, Hôpital Charles-Perrens, 33076 Bordeaux
Cedex, France
Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
christophe.hezode@hmn.ap-hop-paris.fr
BP 217, 38043 Grenoble Cedex 09, France et Inserm U.548, CEA-G/DRDC,
17, rue des Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 09, France
Grenoble Cedex 09, France
Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
BP 217, 38043 Grenoble Cedex 09, France et Inserm U.548, CEA-G/DRDC, 17,
rue des Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 09, France
Vleroy@chu-grenoble.fr
Hépatite C
51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil Cedex, France
ariane.mallat@hmn.ap-hop-paris.fr
Claude Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du
Général-Leclerc, 92110 Clichy Cedex, France
marcellin@bichat.inserm.fr
perrine.martin@ens-lyon.fr
Cedex, France
p-mathurin@chru-lille.fr
Marianne Maynard, Inserm U.271, 151, cours Albert-Thomas, 69003 Lyon, France
Clinique, Hôpitaux Universitaires de Genève, 24, rue Micheli-Du-Crest, 1211
Genève 14, Suisse
francesco.negro@sim.hcuge.ch
Jean-Michel Pawlotsky, Laboratoire de Virologie, Inserm U.635, Université Paris
XII, Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
jean-michel.pawlotsky@hmn.ap-hop-paris.fr
Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
stanislas.pol@nck.ap-hop-paris.fr
Françoise Roudot-Thoraval, Service de Santé Publique, Hôpital Henri-Mondor,
Université Paris XII, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
francoise.roudot-thoraval@hmn.ap-hop-paris.fr
Didier Samuel, Centre Hépatobiliaire, Hôpital Paul-Brousse, 14, avenue Paul-
Vaillant-Couturier, 94800 Villejuif Cedex, France
didier.samuel@pbr.ap-hop-paris.fr
rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12, France
lawrence.serfaty@sat.ap-hop-paris.fr
Liste des auteurs
tique Pédiatrique, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université Catholique de
Louvain, avenue Hippocrate no 10, 1200 Bruxelles, Belgique
sokal@pedi.ucl.ac.be
Christian Trépo, Inserm U.271, 151, cours Albert-Thomas, 69424 Lyon Cedex 03,
christian.trepo@chu-lyon.fr
UPRES EA 3409 (UFR SMBH-Université Paris XIII), 93143 Bondy Cedex,
France
jean-claude.trinchet@jvr.ap-hop-paris.fr
rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil Cedex, France
elie-serge.zafrani@hmn.ap-hop-paris.fr
de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble Cedex 09, France
JPZarski@chu-grenoble.fr
Fabien Zoulim, Inserm U.271, 151, cours Albert-Thomas, 69424 Lyon Cedex 03, et
zoulim@lyon.inserm.fr
Sommaire
Préface
JAY H. HOOFNAGLE .............................................................................................
Avant-propos
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY, DANIEL DHUMEAUX ................................................. XXIX
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
Le cadre de lecture ouvert .........................................................................
Fixation au récepteur, internalisation et étapes précoces du cycle ..........
Synthèse des protéines virales ...................................................................
Réplication..................................................................................................
Assemblage et excrétion des virions .........................................................
Protéine de capside ....................................................................................
Protéine F ...................................................................................................
Protéine p7 .................................................................................................
Protéine NS2 ..............................................................................................
Protéines NS3 et NS4A .............................................................................
Protéine NS4B............................................................................................
Protéine NS5A ...........................................................................................
Protéine NS5B............................................................................................
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
(VHC)..............................................................................................................
Réplication et variabilité génétique du VHC............................................
Distribution en quasi-espèces des génomes du VHC ...............................
Distribution mondiale des génotypes du VHC .........................................
Sommaire
Signification clinique des génotypes du VHC..........................................
Diagnostic virologique...........................................................................
Développement vaccinal ........................................................................
en quasi-espèces du VHC...............................................................................
Transmission du VHC ...............................................................................
Pathogénie de la maladie hépatique ..........................................................
Compartimentation et tropisme cellulaire des variants .......................
extra-hépatiques .....................................................................................
FABIEN ZOULIM
Les réplicons VHC ....................................................................................
Le modèle des souris transgéniques..........................................................
Le modèle des souris humanisées .............................................................
Le modèle du virus GBV-B ......................................................................
Le modèle du virus de la diarrhée virale bovine (BVDV) ......................
Le modèle du poliovirus............................................................................
Transfusion de produits sanguins et dérivés .............................................
Usage de drogues par voie veineuse .........................................................
Transmission nosocomiale ou iatrogène ...................................................
Autres modes de transmission ...................................................................
Exposition professionnelle .....................................................................
Transmission familiale...........................................................................
Hépatite C
Co-infections VHC-VIH ............................................................................
Modes de transmission non encore identifiés ...........................................
du VHC ......................................................................................................
PATRICK MARCELLIN, TARIK ASSELAH, NATHALIE BOYER
Hépatite chronique C avec transaminases normales .................................
Hépatite chronique C minime ....................................................................
Hépatite chronique C modérée ou sévère .................................................
Limites des études sur la progression de la fibrose .................................
Taux de progression de la fibrose .............................................................
Facteurs associés à la progression de la fibrose .......................................
Sexe masculin.........................................................................................
Alcool .....................................................................................................
Statut immunitaire..................................................................................
Facteurs viraux ......................................................................................
Stéatose...................................................................................................
Autres facteurs associés à la fibrose ....................................................
Transaminases ............................................................................................
Marqueurs sériques de fibrose...................................................................
Activité histologique sur la première biopsie hépatique ..........................
Fibrose sur la première biopsie hépatique ................................................
FRANCESCO NEGRO
Immunité humorale ....................................................................................
Immunité cellulaire ....................................................................................
Sommaire
et contournement de la réponse cellulaire CD8...................................
et contournement de la réponse cellulaire CD4...................................
immunologiquement privilégiées....................................................................
Cellules du système immun.......................................................................
Cellules immunologiquement privilégiées ................................................
Populations lymphocytaires intra-hépatiques ............................................
Fonctions immunitaires du foie .................................................................
Réponse innée ............................................................................................
Réponse adaptative ....................................................................................
Réponse humorale..................................................................................
Réponse cellulaire..................................................................................
Arguments contre un effet cytopathogène du VHC .................................
Rôle pathogène des lymphocytes T intra-hépatiques................................
Recrutement des lymphocytes T intra-hépatiques ....................................
8. Mécanismes de la fibrose associée aux hépatites chroniques C ............
PIERRE BEDOSSA
Les lésions nécrotico-inflammatoires ........................................................
La fibrose elle-même .................................................................................
La stéatose..................................................................................................
Le fer ..........................................................................................................
Hépatite C
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
Génotype ....................................................................................................
ARN du VHC ............................................................................................
Antigène de capside du VHC....................................................................
Anticorps anti-VHC ...................................................................................
Détection des anticorps anti-VHC.............................................................
Détermination du génotype........................................................................
Diagnostic de la transmission mère-enfant ...............................................
Décision thérapeutique...............................................................................
Suivi thérapeutique ....................................................................................
Hépatite aiguë virale C ..............................................................................
Hépatite chronique virale C .......................................................................
Lésions histologiques, génotype et mode de transmission du virus ....
Diagnostic différentiel histologique ......................................................
Critères histologiques pris en compte .......................................................
Différents scores : Knodell, METAVIR, Ishak.........................................
Sommaire
Histoire naturelle, maladies associées et facteurs histologiques
pronostiques................................................................................................
carcinome hépatocellulaire, lymphome .....................................................
Cirrhose..................................................................................................
Carcinome hépatocellulaire...................................................................
Lymphome ..............................................................................................
Hépatite chronique virale C avec transaminases normales.......................
Hépatite chronique virale C et manifestations auto-immunes ..................
Hépatite chronique virale C et transplantation hépatique.........................
Hépatite chronique virale C et néphropathie terminale ............................
11. Les marqueurs non invasifs de fibrose hépatique ................................
ARIANE MALLAT, DANIEL DHUMEAUX
générales du traitement...................................................................................
Inoculation accidentelle .............................................................................
Contamination par toxicomanie intraveineuse ..........................................
Contamination du nouveau-né par une mère infectée ..............................
Historique ...................................................................................................
Traitement de référence : interféron pégylé et ribavirine.........................
Efficacité antivirale................................................................................
Efficacité histologique ...........................................................................
Effets indésirables ..................................................................................
Hépatite C
Prédiction de la réponse et adaptation thérapeutique .........................
Malades ayant une fibrose sévère ou une cirrhose...................................
Malades ayant des transaminases normales ..............................................
Autres approches thérapeutiques ...............................................................
Recommandations pratiques ......................................................................
premier traitement...........................................................................................
Malades rechuteurs................................................................................
Malades non répondeurs .......................................................................
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
Cinétiques virales .......................................................................................
Schéma thérapeutique ................................................................................
Facteurs liés à la maladie virale................................................................
Facteurs viraux ...........................................................................................
Hypothèses dérivées de la modélisation mathématique des cinétiques
de réplication virale sous traitement .........................................................
ou ralentir la clairance des cellules infectées au cours du traitement .....
15. Prise en charge de la cirrhose virale C ..................................................
LAETITIA FARTOUX-HEYMANN, LAWRENCE SERFATY
Prévalences .................................................................................................
Complications.............................................................................................
Survie..........................................................................................................
Transplantation hépatique ..........................................................................
Traitement antiviral....................................................................................
Réponse histologique .............................................................................
Sommaire
Tolérance du traitement.........................................................................
Bénéfices à long terme du traitement antiviral ....................................
Traitement antiviral des malades ayant une cirrhose décompensée ...
Recommandations du jury de la conférence de consensus française
Mesures non spécifiques............................................................................
Dépistage du carcinome hépatocellulaire..................................................
Recommandations du jury de la conférence de consensus française
16. Prise en charge du carcinome hépatocellulaire associé
aux hépatopathies virales C .....................................................................
JEAN-CLAUDE TRINCHET
atteint de cirrhose............................................................................................
Lésion focale volumineuse.....................................................................
Lésion focale de petite taille .................................................................
atteint de cirrhose............................................................................................
Méthodes ....................................................................................................
Transplantation hépatique .....................................................................
Résection ................................................................................................
Traitements percutanés ..........................................................................
Traitement intra-artériel ........................................................................
Traitement médical ................................................................................
Indications ..................................................................................................
Traitement du carcinome hépatocellulaire volumineux .......................
Traitement du petit carcinome hépatocellulaire...................................
Prise en charge après traitement curatif....................................................
Hépatite C
par le VHC......................................................................................................
Méthodes descriptives................................................................................
Analyse descriptive ....................................................................................
Altération de la qualité de vie...............................................................
Facteurs affectant la qualité de vie ......................................................
Comment améliorer la qualité de vie des personnes malades infectées
par le VHC et ne recevant pas de traitement spécifique ?.......................
par le VHC......................................................................................................
Analyse descriptive ....................................................................................
Comment améliorer la qualité de vie pendant le traitement ? .................
Analyse descriptive ....................................................................................
Comment améliorer la qualité de vie des personnes infectées
par le VHC après traitement ?...................................................................
18. Hépatite C et transplantation hépatique ................................................
DIDIER SAMUEL
Transplantation pour cirrhose ....................................................................
Transplantation pour cirrhose compliquée de carcinome
hépatocellulaire ..........................................................................................
Facteurs viraux ...........................................................................................
Réplication pré-transplantation.............................................................
Réplication post-transplantation ...........................................................
Génotypes ...............................................................................................
Quasi-espèces.........................................................................................
Système immunitaire ..............................................................................
Système HLA ..........................................................................................
Immunosuppression................................................................................
Autres facteurs .......................................................................................
Traitement antiviral pré-transplantation...............................................
Traitement antiviral post-transplantation immédiat .............................
Immunoglobulines anti-VHC .................................................................
Sommaire
Interféron ou ribavirine en monothérapie ............................................
Association interféron-ribavirine...........................................................
19. Cryoglobulinémies mixtes, maladies à complexes immuns
Manifestations cutanées .............................................................................
Manifestations neurologiques périphériques .............................................
Manifestations rénales................................................................................
Manifestations rhumatologiques ................................................................
Manifestations neurologiques centrales.....................................................
Manifestations digestives ...........................................................................
Manifestations cardiaques..........................................................................
Atteinte des glandes salivaires ..................................................................
Manifestations respiratoires .......................................................................
Signes généraux .........................................................................................
Traitement symptomatique des vascularites associées
aux cryoglobulinémies ...............................................................................
SOFIA ABECASSIS, BERNARD CRIBIER, OLIVIER CHOSIDOW
Cryoglobulinémie .......................................................................................
Péri-artérite noueuse ..................................................................................
Autres vascularites .....................................................................................
Hépatite C
21. Manifestations psychiatriques et psycho-comportementales
CHANTAL HENRY
troubles psychiatriques...............................................................................
Prévalence des troubles psychiatriques chez les sujets infectés
par le VHC .................................................................................................
chronique C .....................................................................................................
Description des manifestations psychiatriques .....................................
Prévalence ..............................................................................................
Mécanismes présumés............................................................................
Interféron pégylé et ribavirine ...................................................................
Facteurs de risque pour la survenue de troubles psychiatriques
sous interféron............................................................................................
Conduite à tenir pratique ...........................................................................
Traitement curatif ..................................................................................
Traitement préventif...............................................................................
22. Alcool et hépatite C ...................................................................................
PHILIPPE MATHURIN
de santé publique ............................................................................................
excessifs ..........................................................................................................
de la fibrose ....................................................................................................
Sommaire
LEBRAY
en néphrologie.................................................................................................
Impact clinique en termes de morbidité et de mortalité ..........................
Traitement préventif...................................................................................
Traitement antiviral chez les dialysés .......................................................
Molécules utilisables..............................................................................
Quand traiter les dialysés ? ..................................................................
Efficacité et tolérance du traitement antiviral chez les dialysés .........
Traitement antiviral chez les transplantés rénaux.....................................
YVES BENHAMOU
et le VHC ........................................................................................................
chronique C .....................................................................................................
co-infection VIH/VHC....................................................................................
VIH/VHC ........................................................................................................
Co-infection................................................................................................
Surinfection ................................................................................................
Hépatite C
Virémie maternelle.....................................................................................
Co-infection VIH-VHC..............................................................................
Allaitement maternel..................................................................................
Dépistage des infections liées au VHC.....................................................
Transplantation hépatique ..........................................................................
Symptômes cliniques .................................................................................
Indication de la biopsie hépatique.............................................................
Modalités ....................................................................................................
Indications ..................................................................................................
Effets secondaires ......................................................................................
Précautions particulières ............................................................................
27. Hépatite C chez la femme enceinte.........................................................
grossesse .....................................................................................................
au cours de la grossesse ?...............................................................................
28. Hépatite C et usage de drogue.................................................................
BERNARD FILOCHE
Prévalence ..................................................................................................
Incidence ....................................................................................................
Sommaire
Facteurs de risque ......................................................................................
Dépistage dans la population générale à risque........................................
Dépistage en milieu carcéral .....................................................................
Dépistage dans la population toxicomane.................................................
Génotypes ...............................................................................................
Histoire naturelle de la toxicomanie.....................................................
Effets secondaires particuliers au terrain.............................................
Réinfections virales C après traitement ................................................
Modalités du traitement .............................................................................
Qui traiter ? ...........................................................................................
Comment traiter ? ..................................................................................
Pour quels résultats ? ............................................................................
29. Hépatite C : perspectives thérapeutiques ...............................................
Cinétique ....................................................................................................
Optimisation des traitements par les interférons ......................................
Les nouvelles ribavirines ...........................................................................
Autres molécules potentiellement actives, isolément ou en association
avec la bithérapie de référence..................................................................
Immunomodulateurs et immunothérapie ...................................................
Renforcement des réponses humorales neutralisantes .........................
Renforcement des réponses cellulaires et vaccinothérapie ..................
Immunomodulation.................................................................................
Antiviraux...................................................................................................
Les inhibiteurs des enzymes virales ......................................................
Les ribozymes et les oligonucléotides anti-sens ...................................
Autres approches antivirales .................................................................
Hépatite C
Réponse immunitaire associée à la persistance et à la résolution
Importance respective des réponses immunitaires à médiation
cellulaire et humorale............................................................................
Profil de réponse immunitaire associé à la persistance de
Vaccins contre le VHC : les orientations actuelles ..................................
Vaccins peptidiques ...................................................................................
Vaccins protéiques .....................................................................................
Vaccination ADN.......................................................................................
Vecteurs viraux recombinants ...................................................................
Vaccins combinés ......................................................................................
Préface
[1]. Dans les années 1940, la description clinique des hépatites virales et des études
les cas restants furent initialement considérés comme des hépatites A [4]. Cependant,
nation imparfaite est restée usitée au cours des quinze années suivantes. En dépit du
virus, seules des réponses partielles pouvaient être apportées. Dans les années 1970
Préface
une cause fréquente de maladie chronique du foie et de cirrhose et semblait conduire,
des malades ayant une hépatite chronique non A-non B a été trouvée associée à une
maladie était impossible. Le virus ne pouvait être cultivé, était invisible en micros-
copie électronique et échappait à toute détection sérologique par les nombreuses
(Chiron Corporation) réussit à cloner et exprimer une séquence virale ARN isolée du
une hépatite non A-non B typique contenaient des anticorps réagissant spécifiquement
avec les protéines recombinantes exprimées à partir de ce clone. Des anticorps dirigés
en fait la cause la plus fréquente des maladies chroniques du foie, des cirrhoses et
des carcinomes hépatocellulaires dans de nombreuses régions du monde. Bien que
présent décourageants, de grandes avancées thérapeutiques ont été réalisées et environ
cause sont assez bien caractérisés pour pleinement justifier la publication de cet
ouvrage de référence.
biomédicale du XXe siècle. Les résultats de cette découverte ont été non seulement
une meilleure compréhension du virus et de la maladie, mais aussi le développement
de meilleurs moyens de diagnostic, de prévention et de traitement [12]. Cet ouvrage
décrit tous ces aspects avec justesse et précision : compréhension actuelle du virus et
de son cycle de réplication (chapitres 1 à 3), épidémiologie et modes de diffusion
naturelle, manifestations et évolution (chapitres 5 à 11 et 19 à 21), traitement et prise
en charge (chapitres 12 à 18 et 29), populations particulières (chapitres 22 à 28), et
Hépatite C
ticiens et de chercheurs français, de renommée mondiale pour leur expertise et leur
lutives. Cet ouvrage constitue un tribut adapté au trentième anniversaire de la des-
Jay H. Hoofnagle
Liver Disease Research Branch
Division of Digestive Diseases and Nutrition
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
National Institutes of Health
Room 9A27, Bldg 31,
31 Center Drive, NIH, Bethesda, MD 20892, USA
2. Krugman S, Giles JP, Hammond J. Infectious hepatitis. Evidence for two distinct clinical, epide-
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Hepatology 2002 ; 36 (suppl 1) : S1-52.
Hépatite C
Jean-Michel Pawlotsky
Daniel Dhumeaux
75014 PARIS
ISBN : 2-84254-096-4
Jean-Michel PAWLOTSKY
Daniel DHUMEAUX
Liste des auteurs
Sofia Abecassis, Service de Médecine Interne, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière,
75651 Paris Cedex 13, France
sofia.abecassis@free.fr
Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-
Leclerc, 92110 Clichy Cedex, France
Paris-Sud, Hôpital de Bicêtre, 94275 Le Kremlin-Bicêtre Cedex, France
pbedossa@teaser.fr
ybenhamou@teaser.fr
Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-
Leclerc, 92110 Clichy Cedex, France
avenue Magellan, 33604 Pessac Cedex, France
laurent.castera@chu-bordeaux.fr
Olivier Chosidow, Service de Médecine Interne, Groupe Hospitalier Pitié-
Salpêtrière, 75651 Paris Cedex 13, France
Pascal Cohen, Service de Médecine Interne, Hôpital Cochin, Université Paris V,
75679 Paris Cedex 14 et UPRES 3409, Hôpital Avicenne, Université Paris-Nord,
93009 Bobigny Cedex, France
pascal.cohen@cch.ap-hop-paris.fr
Aymery Constant, Laboratoire de Psychologie de la Santé EA 3662, Université
Victor-Segalen Bordeaux-2, 33076 Bordeaux Cedex, France et Inserm U.394, rue
Camille-Saint-Saens, 33077 Bordeaux Cedex, France
avenue Magellan, 33604 Pessac Cedex, France
patrice.couzigou@chu-bordeaux.fr
Bernard Cribier, Clinique Dermatologique, Hôpitaux Universitaires, 67091
Strasbourg Cedex, France
Liste des auteurs
Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
daniel.dhumeaux@hmn.ap-hop-paris.fr
Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12, France
laetitia.fartoux@sat.ap-hop-paris.fr
Lomme Cedex, France
filoche.bernard@ghicl.net
Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
75679 Paris Cedex 14 et UPRES 3409, Hôpital Avicenne, Université Paris-Nord,
93009 Bobigny Cedex, France
Chantal Henry, Service de Psychiatrie, Hôpital Charles-Perrens, 33076 Bordeaux
Cedex, France
Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
christophe.hezode@hmn.ap-hop-paris.fr
BP 217, 38043 Grenoble Cedex 09, France et Inserm U.548, CEA-G/DRDC,
17, rue des Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 09, France
Grenoble Cedex 09, France
Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
BP 217, 38043 Grenoble Cedex 09, France et Inserm U.548, CEA-G/DRDC, 17,
rue des Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 09, France
Vleroy@chu-grenoble.fr
Hépatite C
51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil Cedex, France
ariane.mallat@hmn.ap-hop-paris.fr
Claude Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, 100, boulevard du
Général-Leclerc, 92110 Clichy Cedex, France
marcellin@bichat.inserm.fr
perrine.martin@ens-lyon.fr
Cedex, France
p-mathurin@chru-lille.fr
Marianne Maynard, Inserm U.271, 151, cours Albert-Thomas, 69003 Lyon, France
Clinique, Hôpitaux Universitaires de Genève, 24, rue Micheli-Du-Crest, 1211
Genève 14, Suisse
francesco.negro@sim.hcuge.ch
Jean-Michel Pawlotsky, Laboratoire de Virologie, Inserm U.635, Université Paris
XII, Hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
jean-michel.pawlotsky@hmn.ap-hop-paris.fr
Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
stanislas.pol@nck.ap-hop-paris.fr
Françoise Roudot-Thoraval, Service de Santé Publique, Hôpital Henri-Mondor,
Université Paris XII, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010
Créteil Cedex, France
francoise.roudot-thoraval@hmn.ap-hop-paris.fr
Didier Samuel, Centre Hépatobiliaire, Hôpital Paul-Brousse, 14, avenue Paul-
Vaillant-Couturier, 94800 Villejuif Cedex, France
didier.samuel@pbr.ap-hop-paris.fr
rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75571 Paris Cedex 12, France
lawrence.serfaty@sat.ap-hop-paris.fr
Liste des auteurs
tique Pédiatrique, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Université Catholique de
Louvain, avenue Hippocrate no 10, 1200 Bruxelles, Belgique
sokal@pedi.ucl.ac.be
Christian Trépo, Inserm U.271, 151, cours Albert-Thomas, 69424 Lyon Cedex 03,
christian.trepo@chu-lyon.fr
UPRES EA 3409 (UFR SMBH-Université Paris XIII), 93143 Bondy Cedex,
France
jean-claude.trinchet@jvr.ap-hop-paris.fr
rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15, France
du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil Cedex, France
elie-serge.zafrani@hmn.ap-hop-paris.fr
de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble Cedex 09, France
JPZarski@chu-grenoble.fr
Fabien Zoulim, Inserm U.271, 151, cours Albert-Thomas, 69424 Lyon Cedex 03, et
zoulim@lyon.inserm.fr
Sommaire
Préface
JAY H. HOOFNAGLE .............................................................................................
Avant-propos
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY, DANIEL DHUMEAUX ................................................. XXIX
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
Le cadre de lecture ouvert .........................................................................
Fixation au récepteur, internalisation et étapes précoces du cycle ..........
Synthèse des protéines virales ...................................................................
Réplication..................................................................................................
Assemblage et excrétion des virions .........................................................
Protéine de capside ....................................................................................
Protéine F ...................................................................................................
Protéine p7 .................................................................................................
Protéine NS2 ..............................................................................................
Protéines NS3 et NS4A .............................................................................
Protéine NS4B............................................................................................
Protéine NS5A ...........................................................................................
Protéine NS5B............................................................................................
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
(VHC)..............................................................................................................
Réplication et variabilité génétique du VHC............................................
Distribution en quasi-espèces des génomes du VHC ...............................
Distribution mondiale des génotypes du VHC .........................................
Sommaire
Signification clinique des génotypes du VHC..........................................
Diagnostic virologique...........................................................................
Développement vaccinal ........................................................................
en quasi-espèces du VHC...............................................................................
Transmission du VHC ...............................................................................
Pathogénie de la maladie hépatique ..........................................................
Compartimentation et tropisme cellulaire des variants .......................
extra-hépatiques .....................................................................................
FABIEN ZOULIM
Les réplicons VHC ....................................................................................
Le modèle des souris transgéniques..........................................................
Le modèle des souris humanisées .............................................................
Le modèle du virus GBV-B ......................................................................
Le modèle du virus de la diarrhée virale bovine (BVDV) ......................
Le modèle du poliovirus............................................................................
Transfusion de produits sanguins et dérivés .............................................
Usage de drogues par voie veineuse .........................................................
Transmission nosocomiale ou iatrogène ...................................................
Autres modes de transmission ...................................................................
Exposition professionnelle .....................................................................
Transmission familiale...........................................................................
Hépatite C
Co-infections VHC-VIH ............................................................................
Modes de transmission non encore identifiés ...........................................
du VHC ......................................................................................................
PATRICK MARCELLIN, TARIK ASSELAH, NATHALIE BOYER
Hépatite chronique C avec transaminases normales .................................
Hépatite chronique C minime ....................................................................
Hépatite chronique C modérée ou sévère .................................................
Limites des études sur la progression de la fibrose .................................
Taux de progression de la fibrose .............................................................
Facteurs associés à la progression de la fibrose .......................................
Sexe masculin.........................................................................................
Alcool .....................................................................................................
Statut immunitaire..................................................................................
Facteurs viraux ......................................................................................
Stéatose...................................................................................................
Autres facteurs associés à la fibrose ....................................................
Transaminases ............................................................................................
Marqueurs sériques de fibrose...................................................................
Activité histologique sur la première biopsie hépatique ..........................
Fibrose sur la première biopsie hépatique ................................................
FRANCESCO NEGRO
Immunité humorale ....................................................................................
Immunité cellulaire ....................................................................................
Sommaire
et contournement de la réponse cellulaire CD8...................................
et contournement de la réponse cellulaire CD4...................................
immunologiquement privilégiées....................................................................
Cellules du système immun.......................................................................
Cellules immunologiquement privilégiées ................................................
Populations lymphocytaires intra-hépatiques ............................................
Fonctions immunitaires du foie .................................................................
Réponse innée ............................................................................................
Réponse adaptative ....................................................................................
Réponse humorale..................................................................................
Réponse cellulaire..................................................................................
Arguments contre un effet cytopathogène du VHC .................................
Rôle pathogène des lymphocytes T intra-hépatiques................................
Recrutement des lymphocytes T intra-hépatiques ....................................
8. Mécanismes de la fibrose associée aux hépatites chroniques C ............
PIERRE BEDOSSA
Les lésions nécrotico-inflammatoires ........................................................
La fibrose elle-même .................................................................................
La stéatose..................................................................................................
Le fer ..........................................................................................................
Hépatite C
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
Génotype ....................................................................................................
ARN du VHC ............................................................................................
Antigène de capside du VHC....................................................................
Anticorps anti-VHC ...................................................................................
Détection des anticorps anti-VHC.............................................................
Détermination du génotype........................................................................
Diagnostic de la transmission mère-enfant ...............................................
Décision thérapeutique...............................................................................
Suivi thérapeutique ....................................................................................
Hépatite aiguë virale C ..............................................................................
Hépatite chronique virale C .......................................................................
Lésions histologiques, génotype et mode de transmission du virus ....
Diagnostic différentiel histologique ......................................................
Critères histologiques pris en compte .......................................................
Différents scores : Knodell, METAVIR, Ishak.........................................
Sommaire
Histoire naturelle, maladies associées et facteurs histologiques
pronostiques................................................................................................
carcinome hépatocellulaire, lymphome .....................................................
Cirrhose..................................................................................................
Carcinome hépatocellulaire...................................................................
Lymphome ..............................................................................................
Hépatite chronique virale C avec transaminases normales.......................
Hépatite chronique virale C et manifestations auto-immunes ..................
Hépatite chronique virale C et transplantation hépatique.........................
Hépatite chronique virale C et néphropathie terminale ............................
11. Les marqueurs non invasifs de fibrose hépatique ................................
ARIANE MALLAT, DANIEL DHUMEAUX
générales du traitement...................................................................................
Inoculation accidentelle .............................................................................
Contamination par toxicomanie intraveineuse ..........................................
Contamination du nouveau-né par une mère infectée ..............................
Historique ...................................................................................................
Traitement de référence : interféron pégylé et ribavirine.........................
Efficacité antivirale................................................................................
Efficacité histologique ...........................................................................
Effets indésirables ..................................................................................
Hépatite C
Prédiction de la réponse et adaptation thérapeutique .........................
Malades ayant une fibrose sévère ou une cirrhose...................................
Malades ayant des transaminases normales ..............................................
Autres approches thérapeutiques ...............................................................
Recommandations pratiques ......................................................................
premier traitement...........................................................................................
Malades rechuteurs................................................................................
Malades non répondeurs .......................................................................
JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
Cinétiques virales .......................................................................................
Schéma thérapeutique ................................................................................
Facteurs liés à la maladie virale................................................................
Facteurs viraux ...........................................................................................
Hypothèses dérivées de la modélisation mathématique des cinétiques
de réplication virale sous traitement .........................................................
ou ralentir la clairance des cellules infectées au cours du traitement .....
15. Prise en charge de la cirrhose virale C ..................................................
LAETITIA FARTOUX-HEYMANN, LAWRENCE SERFATY
Prévalences .................................................................................................
Complications.............................................................................................
Survie..........................................................................................................
Transplantation hépatique ..........................................................................
Traitement antiviral....................................................................................
Réponse histologique .............................................................................
Sommaire
Tolérance du traitement.........................................................................
Bénéfices à long terme du traitement antiviral ....................................
Traitement antiviral des malades ayant une cirrhose décompensée ...
Recommandations du jury de la conférence de consensus française
Mesures non spécifiques............................................................................
Dépistage du carcinome hépatocellulaire..................................................
Recommandations du jury de la conférence de consensus française
16. Prise en charge du carcinome hépatocellulaire associé
aux hépatopathies virales C .....................................................................
JEAN-CLAUDE TRINCHET
atteint de cirrhose............................................................................................
Lésion focale volumineuse.....................................................................
Lésion focale de petite taille .................................................................
atteint de cirrhose............................................................................................
Méthodes ....................................................................................................
Transplantation hépatique .....................................................................
Résection ................................................................................................
Traitements percutanés ..........................................................................
Traitement intra-artériel ........................................................................
Traitement médical ................................................................................
Indications ..................................................................................................
Traitement du carcinome hépatocellulaire volumineux .......................
Traitement du petit carcinome hépatocellulaire...................................
Prise en charge après traitement curatif....................................................
Hépatite C
par le VHC......................................................................................................
Méthodes descriptives................................................................................
Analyse descriptive ....................................................................................
Altération de la qualité de vie...............................................................
Facteurs affectant la qualité de vie ......................................................
Comment améliorer la qualité de vie des personnes malades infectées
par le VHC et ne recevant pas de traitement spécifique ?.......................
par le VHC......................................................................................................
Analyse descriptive ....................................................................................
Comment améliorer la qualité de vie pendant le traitement ? .................
Analyse descriptive ....................................................................................
Comment améliorer la qualité de vie des personnes infectées
par le VHC après traitement ?...................................................................
18. Hépatite C et transplantation hépatique ................................................
DIDIER SAMUEL
Transplantation pour cirrhose ....................................................................
Transplantation pour cirrhose compliquée de carcinome
hépatocellulaire ..........................................................................................
Facteurs viraux ...........................................................................................
Réplication pré-transplantation.............................................................
Réplication post-transplantation ...........................................................
Génotypes ...............................................................................................
Quasi-espèces.........................................................................................
Système immunitaire ..............................................................................
Système HLA ..........................................................................................
Immunosuppression................................................................................
Autres facteurs .......................................................................................
Traitement antiviral pré-transplantation...............................................
Traitement antiviral post-transplantation immédiat .............................
Immunoglobulines anti-VHC .................................................................
Sommaire
Interféron ou ribavirine en monothérapie ............................................
Association interféron-ribavirine...........................................................
19. Cryoglobulinémies mixtes, maladies à complexes immuns
Manifestations cutanées .............................................................................
Manifestations neurologiques périphériques .............................................
Manifestations rénales................................................................................
Manifestations rhumatologiques ................................................................
Manifestations neurologiques centrales.....................................................
Manifestations digestives ...........................................................................
Manifestations cardiaques..........................................................................
Atteinte des glandes salivaires ..................................................................
Manifestations respiratoires .......................................................................
Signes généraux .........................................................................................
Traitement symptomatique des vascularites associées
aux cryoglobulinémies ...............................................................................
SOFIA ABECASSIS, BERNARD CRIBIER, OLIVIER CHOSIDOW
Cryoglobulinémie .......................................................................................
Péri-artérite noueuse ..................................................................................
Autres vascularites .....................................................................................
Hépatite C
21. Manifestations psychiatriques et psycho-comportementales
CHANTAL HENRY
troubles psychiatriques...............................................................................
Prévalence des troubles psychiatriques chez les sujets infectés
par le VHC .................................................................................................
chronique C .....................................................................................................
Description des manifestations psychiatriques .....................................
Prévalence ..............................................................................................
Mécanismes présumés............................................................................
Interféron pégylé et ribavirine ...................................................................
Facteurs de risque pour la survenue de troubles psychiatriques
sous interféron............................................................................................
Conduite à tenir pratique ...........................................................................
Traitement curatif ..................................................................................
Traitement préventif...............................................................................
22. Alcool et hépatite C ...................................................................................
PHILIPPE MATHURIN
de santé publique ............................................................................................
excessifs ..........................................................................................................
de la fibrose ....................................................................................................
Sommaire
LEBRAY
en néphrologie.................................................................................................
Impact clinique en termes de morbidité et de mortalité ..........................
Traitement préventif...................................................................................
Traitement antiviral chez les dialysés .......................................................
Molécules utilisables..............................................................................
Quand traiter les dialysés ? ..................................................................
Efficacité et tolérance du traitement antiviral chez les dialysés .........
Traitement antiviral chez les transplantés rénaux.....................................
YVES BENHAMOU
et le VHC ........................................................................................................
chronique C .....................................................................................................
co-infection VIH/VHC....................................................................................
VIH/VHC ........................................................................................................
Co-infection................................................................................................
Surinfection ................................................................................................
Hépatite C
Virémie maternelle.....................................................................................
Co-infection VIH-VHC..............................................................................
Allaitement maternel..................................................................................
Dépistage des infections liées au VHC.....................................................
Transplantation hépatique ..........................................................................
Symptômes cliniques .................................................................................
Indication de la biopsie hépatique.............................................................
Modalités ....................................................................................................
Indications ..................................................................................................
Effets secondaires ......................................................................................
Précautions particulières ............................................................................
27. Hépatite C chez la femme enceinte.........................................................
grossesse .....................................................................................................
au cours de la grossesse ?...............................................................................
28. Hépatite C et usage de drogue.................................................................
BERNARD FILOCHE
Prévalence ..................................................................................................
Incidence ....................................................................................................
Sommaire
Facteurs de risque ......................................................................................
Dépistage dans la population générale à risque........................................
Dépistage en milieu carcéral .....................................................................
Dépistage dans la population toxicomane.................................................
Génotypes ...............................................................................................
Histoire naturelle de la toxicomanie.....................................................
Effets secondaires particuliers au terrain.............................................
Réinfections virales C après traitement ................................................
Modalités du traitement .............................................................................
Qui traiter ? ...........................................................................................
Comment traiter ? ..................................................................................
Pour quels résultats ? ............................................................................
29. Hépatite C : perspectives thérapeutiques ...............................................
Cinétique ....................................................................................................
Optimisation des traitements par les interférons ......................................
Les nouvelles ribavirines ...........................................................................
Autres molécules potentiellement actives, isolément ou en association
avec la bithérapie de référence..................................................................
Immunomodulateurs et immunothérapie ...................................................
Renforcement des réponses humorales neutralisantes .........................
Renforcement des réponses cellulaires et vaccinothérapie ..................
Immunomodulation.................................................................................
Antiviraux...................................................................................................
Les inhibiteurs des enzymes virales ......................................................
Les ribozymes et les oligonucléotides anti-sens ...................................
Autres approches antivirales .................................................................
Hépatite C
Réponse immunitaire associée à la persistance et à la résolution
Importance respective des réponses immunitaires à médiation
cellulaire et humorale............................................................................
Profil de réponse immunitaire associé à la persistance de
Vaccins contre le VHC : les orientations actuelles ..................................
Vaccins peptidiques ...................................................................................
Vaccins protéiques .....................................................................................
Vaccination ADN.......................................................................................
Vecteurs viraux recombinants ...................................................................
Vaccins combinés ......................................................................................
Préface
[1]. Dans les années 1940, la description clinique des hépatites virales et des études
les cas restants furent initialement considérés comme des hépatites A [4]. Cependant,
nation imparfaite est restée usitée au cours des quinze années suivantes. En dépit du
virus, seules des réponses partielles pouvaient être apportées. Dans les années 1970
Préface
une cause fréquente de maladie chronique du foie et de cirrhose et semblait conduire,
des malades ayant une hépatite chronique non A-non B a été trouvée associée à une
maladie était impossible. Le virus ne pouvait être cultivé, était invisible en micros-
copie électronique et échappait à toute détection sérologique par les nombreuses
(Chiron Corporation) réussit à cloner et exprimer une séquence virale ARN isolée du
une hépatite non A-non B typique contenaient des anticorps réagissant spécifiquement
avec les protéines recombinantes exprimées à partir de ce clone. Des anticorps dirigés
en fait la cause la plus fréquente des maladies chroniques du foie, des cirrhoses et
des carcinomes hépatocellulaires dans de nombreuses régions du monde. Bien que
présent décourageants, de grandes avancées thérapeutiques ont été réalisées et environ
cause sont assez bien caractérisés pour pleinement justifier la publication de cet
ouvrage de référence.
biomédicale du XXe siècle. Les résultats de cette découverte ont été non seulement
une meilleure compréhension du virus et de la maladie, mais aussi le développement
de meilleurs moyens de diagnostic, de prévention et de traitement [12]. Cet ouvrage
décrit tous ces aspects avec justesse et précision : compréhension actuelle du virus et
de son cycle de réplication (chapitres 1 à 3), épidémiologie et modes de diffusion
naturelle, manifestations et évolution (chapitres 5 à 11 et 19 à 21), traitement et prise
en charge (chapitres 12 à 18 et 29), populations particulières (chapitres 22 à 28), et
Hépatite C
ticiens et de chercheurs français, de renommée mondiale pour leur expertise et leur
lutives. Cet ouvrage constitue un tribut adapté au trentième anniversaire de la des-
Jay H. Hoofnagle
Liver Disease Research Branch
Division of Digestive Diseases and Nutrition
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
National Institutes of Health
Room 9A27, Bldg 31,
31 Center Drive, NIH, Bethesda, MD 20892, USA
2. Krugman S, Giles JP, Hammond J. Infectious hepatitis. Evidence for two distinct clinical, epide-
miological and immunological types of infection. JAMA 1967 ; 200 : 365-73.
3. Blumberg B, Alter HJ, Visnich S. A « new » antigen in leukemia sera. JAMA 1965 ; 191 : 541-6.
4. Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, Schmidt PJ. Post-trans-
fusion hepatitis after exclusion of the commercial and hepatitis B antigen postiive donor. Ann Intern
Med 1972 ; 77 : 691-9.
5. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion associated hepatitis not
due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med 1975 ; 292 : 454-7.
6. Dienstag JL. Non-A, non-B hepatitis. Recognition, epidemiology, and clinical features. Gastroen-
terology 1983 ; 85 : 439-62.
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of non-A, non-B hepatitis from man to chimpanzee. Lancet 1978 ; 1 : 463-6.
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hepatitis : impact on blood transfusion services. JAMA 1981 ; 246 : 630-4.
9. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie AM, Peters MD, Waggoner JG, et al.
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nary report. N Engl J Med 1986 ; 315 : 1575-8.
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derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989 ; 244 : 359-62.
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circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989 ;
12. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Management of hepatitis C.
Hepatology 2002 ; 36 (suppl 1) : S1-52.
Informations
Date :
Langue :
Pages :
Consultations :
Note :
Format :
20/09/2011
Langue :
Français
Pages :
513
Consultations :
5823
PDF / EPUB
Résumé
Auteur : Jean-Michel Pawlotsky, Daniel Dhumeaux
Editeur : Editions EDK
Parution : 2004
ISBN : 9782842542245
Tags : Hepatite C, vaccins, virus
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